Các thuốc ức chế Tyrosine Kinase (TKIs) trong ung thư phổi không tế bào nhỏ: Chỉ định hiện tại và triển vọng trong tương lai!

16:30 - 26/04/2020

Bài viết nói về lịch sử ra đời, các chỉ định được chấp thuận ở hiện tại và hướng nghiên cứu đang diễn ra của nhóm thuốc ức chế tyrosine kinase (Tyrosine kinase inhibitor – TKIs) trong điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR

Ung thư phổi là bệnh ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu không chỉ ở Việt Nam mà còn ở các nước trên thế giới. Theo thống kê của Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa kỳ (Centers for Disease Control and Prevention – CDC) ung thư phổi là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu, nó chiếm đến ¼ số bệnh nhân tử vong do ung thư tại Hoa kỳ năm 2015 [1].

Điều trị ung thư phổi đã có nhiều tiến bộ, đặc biệt giai đoạn tiến xa, việc nghiên cứu và tìm ra các thuốc mới, cá thể hóa điều trị và sử dụng điều trị đa mô thức (Hóa trị, xạ trị, phẫu thuật, điều trị nhắm trúng đích, miễn dịch…) trong điều trị đã giúp bệnh nhân ngày càng được hưởng nhiều lợi ích.

Bài viết hôm nay sẽ nói về lịch sử ra đời, các chỉ định được chấp thuận ở hiện tại và hướng nghiên cứu đang diễn ra của nhóm thuốc ức chế tyrosine kinase (Tyrosine kinase inhibitor – TKI)

Nội dung bài viết

Đôi nét về các thế hệ thuốc ức chế tyrosine kinase
Kết luận:
Tài liệu tham khảo

Đôi nét về các thế hệ thuốc ức chế tyrosine kinase

Hiện tại đã có ba thế hệ thuốc TKI, việc phân chia thế hệ căn cứ vào thời gian ra đời, các đích nhắm đến trên bề mặt tế bào u.

Thuốc thế hệ I:

Bao gồm các thuốc: Gefitinib, Erlotinib và Icotinib trong đó Gefitinib, Erlotinib được dùng phổ biến tại Việt Nam.

Gefitinib: Lần đầu tiện được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (U S Food and Drug Administration – FDA) chấp thuận vào 5/2003 trong chỉ định điều trị bước 3, phải hơn 1 thập kỷ sau đó vào 7/2015 nó mới được đưa vào chỉ định điều trị bước 1 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn ở bệnh nhân có đột biến trên Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR). [2]

Erlotinib hơn một năm sau Gefitinib được chấp thuận thì vào 11/2004 FDA đồng ý chỉ định sử dụng Erlotinib trong điều trị bước 2 và bước 3 bệnh nhân (Non small cell lung cancer – NCLC) và chỉ định bước 1 được FDA đồng ý vào 5/2013. [3]

Với thế hệ TKI thứ II:

Afatinib, Dacomtinib và Neratinib. Trong đó Afatinib đã có ở Việt Nam.

Afatinib với các nghiên cứu trong chương trình Gungerif LUX-Lung đã lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào 7/2013, một điều đặc biệt của thuốc này là nó cũng đã được FDA đồng ý cho sử dụng với bệnh nhân NSCLC typ tế bào vẩy đã thất bại với hóa trị nền tảng platium qua nghiên cứu LUX – Lung 8 [4].

Thế hệ thứ III:

3308

Hình 1. Các thử nghiệm lâm sàng về thuốc Osimetinib

Thuốc Osimertinib

Là một thuốc mới, Osimertinib lần đầu tiên được FDA chấp thuận vào 11/2015 và ở thời điểm đó nó chỉ được chỉ điều trị bước 2 sau khi bệnh tiến triển với TKI thế hệ I cho bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR và mang đột biến T790M. Sau đó hiệu quả của Osimertinib tiếp tục được khẳng định qua nghiên cứu AURA 3 là một nghiên cứu nhãn mở, pha 3 đa trung tâm với trên 400 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR và mang đột biến T790M sau khi đã tiến triển với TKI bước 1. Nghiên cứu chia hai nhóm với tỷ lệ 2: 1 để bệnh nhân nhận Osimertinib (với liều 80mg mỗi ngày) hoặc Pemetrexed truyền tĩnh mạch (500 mg cho mỗi mét vuông da) cộng với Carboplatin AUC 5 hoặc cisplatin (liều 75mg mỗi mét vuông da) mỗi 3 tuần cho đến sáu chu kỳ; sau đó duy trì Pemetrexed

Kết quả nghiên cứu AURA 3:

Thời gian sống bệnh không tiến triển nhóm sử dụng Osimertinib dài hơn đáng kể so với điều trị Platinum kết hợp với Pemetrexed (10.1 tháng so với 4.4 tháng), Nghiên cứu phân tích dưới nhóm với các bệnh nhân có tổn thương di căn não. Trong số 144 bệnh nhân có tổn thương hệ thống thần kinh trung ương, thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình ở nhóm dùng Osimertinib kéo dài hơn so với những bệnh nhân dùng Platinum kết hợp với Pemetrexed (8,5 tháng so với 4,2 tháng)

Kết luận nghiên cứu AURA 3:

Osimertinib có hiệu quả cao hơn đáng kể so với liệu pháp Platinum kết hợp với Pemetrexed ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến T790M dương tính (bao gồm những người bị di căn thần kinh trung ương) trong bệnh đã tiến triển với liệu pháp TKI đầu tiên.

Cập nhật mới về Osimertinib [5]

Mới cách đây không lâu vào 4/2018 bằng kết quả nghiên cứu FLAURA thuốc TKI thế hệ III này đã được FDA chấp thuận sử dụng cho bệnh nhân có đột biến EGFR ở exon 19 và 21 (không hề đề cập đến có hay không đột biến T790M)

Nghiên cứu FLAURA

Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu nhãn mờ, pha III, đa trung tâm với trên 500 bệnh nhân có đột biến gen EGFR ở exon 19 hoặc L858R trên exon 21 chưa được điều trị trước đó với các thuốc TKI. Các bệnh nhân phân nhóm theo tỷ lệ 1:1. Bệnh nhân có thể được sử dụng Osimertinib (với liều 80 mg một lần mỗi ngày) hoặc TKI tiêu chuẩn (Gefitinib với liều 250mg x 1lần/ngày hoặc Erlotinib với liều 150mg x 1lần/ngày)

Kết quả nghiên cứu:

Trung bình sống bệnh không tiến triển ở nhóm Osimertinib so với nhóm TKI tiêu chuẩn (18,9 tháng so với 10,2 tháng), thời gian duy trì đáp ứng trung bình 17,2 tháng với Osimertinib so với 8,5 tháng trong nhóm sử dụng TKI tiêu chuẩn.

Kết quả về thời gian sống thêm toàn bộ chưa được công bố tuy nhiên với số liệu ở thời điểm 18 tháng theo dõi nhóm bệnh nhân dùng Osimertinib có tỷ lệ sống còn đến 83% với và 71% trong nhóm TKI chuẩn.

Đó là những con số ấn tượng chứng minh hiệu quả ưu việt, mang đến thời gian sống thêm lâu hơn cho bệnh nhân của nhóm TKI thế hệ III.

Các hướng nghiên cứu khác về Osimertinib

Xu hướng hiện nay của các thuốc TKI là trả lời câu hỏi vai trò của nó ra sao trong điều trị bổ trợ với bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm có đột biến gen EGFR.

Nghiên cứu ADJUVANT là thử nghiệm pha III tiến hành tại Trung Quốc đã được trình bày tại ASCO 2017 tiến hành với hơn 200 bệnh nhân đã chứng minh vai trò của Gefitinib trong điều trị bổ trợ ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn II và IIIA có di căn hạch (N1, N2) đã cho thấy thời gian sống bệnh không tiến triển (Progression free survival – PFS) của nhóm sử dụng Gefitinib cao hơn đáng kể so với nhánh bệnh nhân sử dụng hóa trị truyền thống (vinorelbine/cisplatin), lần lượt là 28,7 tháng và 18 tháng [6].

Với Osimertinib thì sao: Nó cũng đang được thực hiện 1 nghiên cứu tương tự với các bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn Ib – IIIa sau khi phẫu thuật có hoặc không có hóa trị bổ trợ, kết quả nghiên cứu ADAURA này phải đến 2021 mấy được công bố, chúng ta hãy cùng chờ đợi kết quả [7].

Kết luận:

Sau những phương pháp điều trị nội khoa tryền thống như hóa trị, sự ra đời và phát triển của các thuốc nhóm TKI đã mang lại nhiều cơ hội hơn cho bệnh nhân ung thư phổi có đột biến gen EGFR với tính an toán, hiệu quả và ít tác dụng phụ. Các nghiên cứu vẫn đang được thực hiện với mong muốn chứng minh hiệu quả của nhóm thuốc TKI khi bệnh ở giai đoạn sớm, hi vọng trong tương lai sẽ có kết quả khả quan.